Topi che sono stati modificati per dare loro un mantello “simile a quello dei mammut”
Si stima che ci siano circa 1,5 milioni di differenze genetiche tra i mammut lanosi e gli elefanti asiatici. Colossal Biosciences, l’azienda che mira a resuscitare la specie estinta attraverso l’ingegneria genetica, ha ora creato topi con pelliccia “simile a quella dei mammut”, ciascuno con fino a cinque modifiche genetiche. Sembra che ci sia ancora molta strada da fare.
È vero, la pelliccia di questi topi è lunga, riccia e biondastra. In questo modo, somiglia ai mantelli dei mammut lanosi conservati nel permafrost. Tuttavia, non è chiaro se apportare le stesse modifiche genetiche agli elefanti asiatici – che hanno molti meno peli per area di pelle – produrrebbe risultati simili.
“Il lavoro fatto su questi topi non significa che ci sia una soluzione pronta per riportare un fenotipo di mammut,” dice un membro del team, Love Dalén dell’Università di Stoccolma in Svezia, che fa parte del consiglio scientifico di Colossal. “Come hai sottolineato, dobbiamo anche capire come far crescere di più la pelliccia.”
Creare elefanti asiatici con queste modifiche genetiche sarà anche molto più difficile che farlo nei topi. “Ingegnerizzare mutazioni nei topi è un processo ben consolidato e non particolarmente impegnativo,” dice Dusko Ilic del King’s College di Londra.
Le tecniche che funzionano nei topi spesso falliscono in altre specie, e la dimensione degli elefanti e la loro riproduzione più lenta aumenteranno notevolmente il tempo e i costi coinvolti. “Questi metodi non sono stati sviluppati per gli elefanti e non sarà facile solo basandosi sull’anatomia,” dice Vincent Lynch dell’Università di Buffalo, New York. “Questa è probabilmente la sfida più grande.”
Ma Lynch non ha dubbi che sia realizzabile. Infatti, Thomas Hildebrandt del Leibniz Institute for Zoo and Wildlife Research di Berlino, Germania – un altro consulente di Colossal – ha detto che il suo team ha raccolto uova da elefanti per la prima volta, anche se i risultati non sono ancora stati pubblicati. La raccolta delle uova è un passo chiave nella fecondazione in vitro e nella modifica genetica dei mammiferi.
Quindi, come ha fatto Colossal a creare i suoi topi “mammut”? I ricercatori hanno iniziato cercando mutazioni conosciute nei topi che rendono la loro pelliccia simile a quella dei mammut. “[L]a maggior parte di questi geni sono stati selezionati in base a precedenti osservazioni di fenotipi del mantello nei topi,” scrivono in un articolo pubblicato oggi, che non è stato sottoposto a revisione paritaria.
Hanno identificato otto geni che influenzano il pattern (ricciolo), il colore e la lunghezza dei peli quando disabilitati nei topi. Di questi otto, uno era naturalmente disabilitato nei mammut, secondo Colossal.
Dal genoma del mammut, il team ha anche identificato una piccola mutazione che si pensa influenzi il pattern dei peli, insieme a un altro gene disabilitato coinvolto nel metabolismo dei grassi.
L’azienda ha quindi provato a modificare questi geni nei topi. Ad esempio, in un esperimento, ha provato a utilizzare l’editing genetico CRISPR per disabilitare cinque di questi geni in uova fecondate. Da 134 uova modificate, sono nati 11 cuccioli e in uno di questi cuccioli, entrambe le copie dei cinque geni erano disabilitate.
In un altro studio, i ricercatori hanno utilizzato una forma di CRISPR chiamata base editing per disabilitare diversi dei geni nelle cellule staminali embrionali dei topi. Hanno combinato questo con un’altra tecnica chiamata ricombinazione omologa per fare la mutazione esatta trovata nel genoma del mammut. Fare cambiamenti precisi è molto più difficile che disabilitare geni – ma il metodo di ricombinazione funziona bene solo nei topi.
Il team ha quindi sequenziato le cellule per identificare quelle con i cambiamenti desiderati e le ha iniettate negli embrioni dei topi per creare topi chimerici. Di 90 embrioni iniettati, sono nati sette topi con i quattro cambiamenti previsti.
Questi esperimenti possono essere considerati un successo in termini di produzione di alcuni topi con i cambiamenti fisici desiderati nella loro pelliccia, ma solo uno dei cambiamenti genetici corrisponde esattamente a ciò che si vede nel genoma del mammut. È necessario molto più lavoro per raggiungere l’obiettivo dichiarato di Colossal di creare “un elefante resistente al freddo con tutte le caratteristiche biologiche fondamentali del mammut lanoso” – e con le gravidanze degli elefanti che durano circa due anni, Colossal sta esaurendo il tempo per rispettare la scadenza autoimposta del 2028.
“Un elefante con una pelliccia non sarà un mammut nel modo in cui lo pensiamo,” dice Juan Antonio Rodríguez dell’Università di Copenaghen, Danimarca. Molte delle 1,5 milioni di differenze tra i genomi dei mammut e degli elefanti asiatici potrebbero non avere alcun effetto, dice, ma non sappiamo con certezza quali contano.
Anche se lo sapessimo, fare cambiamenti più estesi è rischioso, dice Rodríguez. “Più cose cambi in un organismo, più è probabile che finisca per interferire con vie metaboliche chiave o geni.”
Rodríguez, Lynch e Ilic sono tutti contrari a riportare in vita il mammut. Lynch elenca una lunga serie di ragioni per cui pensa che sia una cattiva idea, dall’habitat dei mammut che non esiste più agli aspetti etici del tentativo di modificare geneticamente gli elefanti – anche negli esseri umani, ad esempio, la raccolta di uova per la fecondazione in vitro rimane una procedura rischiosa e dolorosa.
“I mammut sono estinti e non possono essere ‘de-estinti’ o resuscitati,” dice Lynch. “Tutto ciò che possono fare è far sembrare un elefante come un mammut.”