I farmaci più recenti per la malattia di Alzheimer potrebbero aggiungere anni di indipendenza alla vita dei pazienti, ma forse solo per alcuni. Una nuova analisi dei dati clinici suggerisce che i cervelli femminili potrebbero non rispondere a questi nuovi farmaci così bene come quelli maschili. In una sperimentazione clinica di fase 3 della durata di 18 mesi, il farmaco endovenoso lecanemab ha rallentato il declino cognitivo fino al 27 percento rispetto a un placebo. I risultati sono stati abbastanza promettenti da portare la FDA ad approvare il farmaco come trattamento per l’Alzheimer nel 2023. Tuttavia, la differenza nell’effetto del farmaco tra i sessi è stata non meno del 31 percento. La dimensione del campione della sperimentazione non era abbastanza grande da confrontare direttamente i sottogruppi maschili e femminili, ma il notevole divario nei risultati preliminari è un campanello d’allarme per alcuni scienziati.
Per saperne di più, i ricercatori in Canada e Italia hanno condotto 10.000 simulazioni basate sui dati della sperimentazione clinica di fase 3, chiamata CLARITY AD. I risultati hanno mostrato che la differenza tra i sessi si verificava casualmente solo in 12 su 10.000 simulazioni. Inoltre, le differenze note nell’invecchiamento cerebrale tra maschi e femmine potevano spiegare solo una frazione del divario osservato del 31 percento nell’effetto del farmaco. Gli autori dello studio, guidati dal neuroscienziato Daniel Andrews della McGill University in Canada, non possono concludere che il lecanemab sia clinicamente inefficace nelle femmine, ma i loro risultati suggeriscono che il farmaco “ha un’efficacia nulla o limitata nelle femmine.” Ulteriori ricerche sono necessarie per confermare se questo sia realmente il caso, ma dato che due terzi dei pazienti con Alzheimer sono femmine, questi risultati smorzano un po’ l’entusiasmo recente intorno al lecanemab.
Il trial CLARITY AD ha fornito i suoi dati sui sottogruppi in un forest plot, che è solo una rappresentazione visiva. In quel grafico, i maschi che assumevano lecanemab mostravano un rallentamento medio del declino cognitivo del 43 percento, statisticamente significativo. Le femmine, invece, avevano un rallentamento medio non significativo del 12 percento con il farmaco. I risultati hanno suscitato critiche da parte di alcuni neuroscienziati, poiché i sottogruppi non possono essere confrontati direttamente con alcuna forza statistica.
“Fino a tempi relativamente recenti, il reclutamento per le sperimentazioni cliniche non considerava adeguatamente il possibile impatto del sesso sui risultati e i rapporti spesso non stratificavano i risultati per sesso,” ha spiegato la neuroscienziata Marina Lynch del Trinity College di Irlanda in una revisione dei farmaci per l’Alzheimer del 2024. “Le conoscenze attuali supportano fortemente l’idea che le sperimentazioni dovrebbero dare priorità alla valutazione delle differenze di risposta legate al sesso…”
Andrews e i suoi colleghi sono d’accordo. Sostengono che i lavori futuri dovrebbero “esaminare possibili collegamenti tra il meccanismo d’azione di un farmaco e le differenze di sesso nella rimozione dell’amiloide e nell’efficacia clinica.” Il lecanemab prende di mira le placche di proteina amiloide nel cervello associate alla malattia di Alzheimer. Ma gli scienziati stanno ancora cercando di capire esattamente come il medicinale funzioni nel rallentare il declino cognitivo.
Per più di tre decenni, le placche amiloidi sono state un colpevole principale nella causa della demenza, eppure studi recenti suggeriscono che questi marcatori potrebbero non essere sempre un innesco precoce della malattia. Anche quando le placche vengono rimosse, può ancora esserci un declino cognitivo. Forse è per questo che i trattamenti farmacologici che prendono di mira queste placche si sono rivelati per lo più inefficaci nei pazienti umani. Il lecanemab è uno dei pochi farmaci che funziona effettivamente. Ma forse ciò dipende dal paziente e dal loro sottotipo di malattia di Alzheimer.
Prove recenti, ad esempio, hanno mostrato che fino a un terzo dei pazienti con una diagnosi clinica di Alzheimer non ha placche amiloidi nel cervello nelle biopsie post mortem. Per aggiungere ancora più complessità alla questione, c’è la possibilità che gli ormoni sessuali e i cromosomi sessuali possano anche svolgere un ruolo cruciale nel modo in cui queste placche amiloidi si formano e vengono rimosse dal cervello. Questo significa che “certi tipi di farmaci che prendono di mira l’amiloide potrebbero funzionare diversamente nelle femmine e nei maschi,” spiegano gli autori della recente revisione. “La ricerca su possibili meccanismi potrebbe essere accelerata se gli sviluppatori di farmaci condividessero i dati recenti delle sperimentazioni sull’Alzheimer.”
Il rischio di malattia di Alzheimer e altri disturbi cognitivi differisce significativamente tra i sessi, eppure nel 2019, solo il 5 percento degli studi pubblicati in neuroscienze o psichiatria ha esaminato l’influenza del sesso. Recentemente, un team internazionale di psichiatri, psicologi e neuroscienziati ha avvertito che il forte bias maschile nella ricerca sull’invecchiamento cerebrale ha “gravi conseguenze” per il benessere e pone un “onere sproporzionato” sulla salute femminile. Più a lungo ignoriamo queste potenziali differenze di sesso, più tempo ci vorrà per capire perché i cervelli femminili invecchiano diversamente e cosa possiamo fare al riguardo. Lo studio è stato pubblicato su Alzheimer’s & Dementia.