Il cromosoma X ‘silente’ all’interno dei cervelli femminili potrebbe non essere così silente dopotutto. Un nuovo studio ha trovato prove sia nei topi che negli esseri umani che, con l’invecchiamento, i cromosomi X ‘dormienti’ possono essere ‘risvegliati’ nelle cellule cerebrali critiche per l’apprendimento e la memoria. L’influenza trascurata di questa libreria genetica potrebbe essere una ragione chiave per cui le femmine vivono più a lungo dei maschi e mostrano un invecchiamento cognitivo più lento.
“In un invecchiamento tipico, le donne hanno un cervello che appare più giovane, con meno deficit cognitivi rispetto agli uomini,” spiega la neurologa Dena Dubal dell’Università della California, San Francisco (UCSF). “Questi risultati mostrano che il cromosoma X silente nelle femmine in realtà si risveglia in tarda età, probabilmente aiutando a rallentare il declino cognitivo.”
Gli oligodendrociti (verdi), nell’ippocampo del cervello del topo. Queste cellule spesso si deteriorano durante l’invecchiamento. (Gadek et al., Science Advances, 2025)
Il cromosoma X ospita circa il 5 percento del genoma umano ed è largamente sottostudiato nel cervello invecchiato, spiegano Dubal e i suoi co-autori dell’UCSF, guidati dalla neurologa Margaret Gadek. I mammiferi femmine possiedono due cromosomi X – uno da ciascun genitore – ma in ogni cellula del corpo, uno di questi cromosomi viene silenziato casualmente e l’altro è attivato. Tuttavia, alcuni geni selezionati dal cromosoma X possono sfuggire all’inattivazione, e le prove suggeriscono che, man mano che invecchiamo, più cromosomi X non sono tenuti sotto controllo da ‘ordini di silenzio’ genetici. Questo significa che l’espressione di entrambi i cromosomi X potrebbe potenzialmente guidare i diversi modi in cui i cervelli maschili e femminili invecchiano.
Per testare questa idea, i ricercatori hanno investigato le cellule cerebrali nell’ippocampo femminile, una regione del cervello fortemente coinvolta nell’apprendimento, nella memoria e nell’elaborazione emotiva. Prima, il team ha studiato topi con cromosomi X da due diverse ‘razze’ di roditori, Mus musculus e M. castaneus. Nei loro modelli, il cromosoma X in M. musculus manca di un gene importante, chiamato Xist, il che significa che non può essere silenziato come di consueto. Questo significa che in alcuni dei loro discendenti il cromosoma X di M. castaneus è sempre quello che viene disattivato, quindi se i suoi effetti genetici si manifestano nelle cellule cerebrali, allora è considerato un “fuggitivo”.
I topi XX di M. musculus con una delezione di Xist sono stati incrociati con topi XY di M. castaneus. La progenie XX senza una delezione di Xist (a sinistra) ha subito un’inattivazione casuale del cromosoma X. La progenie XX con una delezione di Xist (a destra) ospita un cromosoma X attivo strettamente dalla razza M. musculus e un cromosoma X inattivo dalla razza M. castaneus.
Utilizzando il sequenziamento dell’RNA, i ricercatori hanno esaminato i nuclei di 40.000 cellule dell’ippocampo in quattro topi femmine giovani e quattro vecchi per capire quale cromosoma X è attivo. Le letture che provenivano dall’X erano per il 91,7 percento M. musculus e per l’8,3 percento M. castaneus. Poiché il cromosoma X di M. castaneus doveva essere silenziato, questo suggerisce che tra il 3 e il 7 percento dei suoi geni in qualche modo è sfuggito all’inattivazione. Questo era vero per la maggior parte dei tipi di cellule nell’ippocampo del topo, e ancor di più nei cervelli più vecchi. Le cellule più propense a esprimere geni del cromosoma X inattivo includono i neuroni del giro dentato, che giocano un ruolo critico nella memoria, e gli oligodendrociti, che supportano la formazione di connessioni neurali.
Per vedere se questi risultati si estendono ai cervelli umani, i ricercatori dell’UCSF hanno esaminato dati precedentemente pubblicati sui geni inattivi dell’X che cambiano con l’età in almeno uno o più tipi di cellule cerebrali. Circa la metà dei bersagli indotti dall’invecchiamento identificati sul cromosoma X inattivato causava disabilità intellettiva umana se mutati. Questo suggerisce che il cromosoma X inattivato porta geni arricchiti per fattori legati alla cognizione. Uno di questi geni, chiamato PLP1, aumenta particolarmente la sua espressione con l’età nei neuroni, negli oligodendrociti e negli astrociti del giro dentato. Il gene PLP1 esprime una proteina coinvolta nella formazione delle guaine mieliniche che circondano i neuroni e permettono loro di inviare messaggi in modo più efficiente.
“In parallelo ai topi, le donne anziane mostravano un’aumentata espressione di PLP1 nel paraippocampo, rispetto agli uomini anziani,” spiegano gli autori. Gli oligodendrociti nel cervello del topo sono mostrati in giallo. Quando espresso negli oligodendrociti nell’ippocampo, PLP1 migliorava la cognizione nei topi anziani. (Gadek et al., Science Advances, 2025)
Aumentare l’espressione del gene PLP1 nei topi maschi e femmine migliorava la cognizione nel cervello invecchiato, migliorando l’apprendimento e la memoria nei modelli animali. Questo potrebbe essere un possibile obiettivo per futuri trattamenti dell’invecchiamento cerebrale.
“Lo studio della biologia specifica delle femmine è storicamente sottorappresentato nella scienza e nella medicina, ma è essenziale e si sta espandendo ferventemente,” conclude il team. “Cosa significhi l’attivazione dell’X in senso ampio per la salute del cervello delle donne – o per altri sistemi del corpo – è ora un’area critica di indagine.”
Lo studio è stato pubblicato su Science Advances.