Il cancro è la seconda causa principale di morte negli Stati Uniti, con circa 600.000 vite perse solo nel 2022. Una diagnosi può essere devastante, poiché la malattia spesso resiste ai trattamenti e si diffonde in modo incontrollabile. Ora, un team di ricerca del Jackson Laboratory (JAX) e UConn Health ha identificato una potenziale strategia terapeutica per arrestare o invertire la crescita tumorale. Il loro studio, pubblicato su Nature Communications, rivela come le cellule cancerose disattivino un “interruttore di spegnimento” incorporato e come la sua riattivazione potrebbe fermare la proliferazione tumorale.
Superare l’Interruttore di Spegnimento
Le cellule funzionano attraverso una rete intricata di proteine, ciascuna progettata per compiti specifici come il metabolismo, la riparazione dei tessuti e la difesa immunitaria. Queste proteine sono costruite utilizzando i progetti genetici nel nostro DNA. Un processo chiamato splicing alternativo consente a un singolo gene di generare più trascritti di mRNA, molecole che trasportano istruzioni genetiche, permettendo così la diversità proteica. Nelle cellule sane, questo processo mantiene l’equilibrio. Le cellule cancerose, tuttavia, interrompono questo processo per alimentare la loro crescita incontrollata disattivando le proteine che regolano la proliferazione cellulare.
I ricercatori si sono concentrati su un elemento genetico noto come esone velenoso. Questo “interruttore di spegnimento” naturale impedisce la produzione di determinate proteine segnando i loro messaggi RNA per la distruzione prima che possano essere tradotti. Le cellule cancerose sopprimono l’esone velenoso in un gene chiave chiamato TRA2β. Senza questa regolazione, i livelli di TRA2β aumentano, promuovendo la crescita tumorale e rendendo le cellule cancerose più aggressive.
Un Nuovo Obiettivo per il Trattamento di Precisione
TRA2β è un oncogene ben noto, un gene che può guidare lo sviluppo del cancro, ma non esistono terapie specifiche che lo prendano di mira. Fino ad ora, gli scienziati avevano una comprensione limitata di come fosse regolato. Analizzando i dati del Cancer Genome Atlas, i ricercatori hanno scoperto che lo stato dell’esone velenoso in TRA2β potrebbe servire come un obiettivo significativo per l’oncologia di precisione.
“Abbiamo dimostrato per la prima volta che bassi livelli di inclusione dell’esone velenoso nel gene TRA2β sono associati a esiti sfavorevoli in molti tipi diversi di cancro, e specialmente nei tumori aggressivi e difficili da trattare,” ha detto Olga Anczuków, professore associato al JAX, in un comunicato stampa.
Per testare se la riattivazione dell’”interruttore di spegnimento” potesse rallentare la crescita del cancro, il team ha progettato frammenti di RNA sintetici chiamati oligonucleotidi antisenso (ASO). Queste molecole sono state ingegnerizzate per potenziare l’attività dell’esone velenoso in TRA2β, ripristinando il meccanismo di autoregolazione del gene. Il team ha testato questo approccio in organoidi di cancro al seno 3D, cluster di cellule cancerose che mimano il tessuto reale, e in modelli di topo vivi. I risultati sono stati promettenti: “Abbiamo scoperto che gli ASO possono rapidamente potenziare l’inclusione dell’esone velenoso, essenzialmente ingannando la cellula cancerosa facendole spegnere i propri segnali di crescita. Questo potrebbe rendere gli ASO una terapia altamente precisa ed efficace per i tumori aggressivi,” ha detto Nathan Leclair, studente di dottorato in medicina e ricerca presso UConn Health e The Jackson Laboratory, e autore principale dello studio, in un comunicato stampa.
Il Futuro delle Terapie con “Interruttore di Spegnimento”
Se TRA2β guida la crescita tumorale, perché non eliminarlo completamente utilizzando tecnologie di editing genetico come CRISPR? I ricercatori hanno tentato questo approccio ma hanno scoperto che i tumori continuavano a crescere. “Questo ci dice che l’RNA contenente l’esone velenoso non silenzia solo TRA2β,” ha spiegato Anczuków nel comunicato stampa. “Probabilmente sequestra altre proteine leganti l’RNA, creando un ambiente ancora più tossico per le cellule cancerose.”
La ricerca in corso mira a ottimizzare le terapie basate su ASO ed esplorare i modi più efficaci per consegnarle ai tumori. I primi risultati suggeriscono che gli ASO prendono di mira selettivamente le cellule cancerose risparmiando quelle sane, posizionandoli come uno strumento promettente per i futuri trattamenti contro il cancro. Questa scoperta potrebbe rivoluzionare il trattamento per i tumori aggressivi come il cancro al seno triplo negativo e alcuni tumori cerebrali, dove le opzioni attuali rimangono limitate. Sfruttando le salvaguardie genetiche del corpo, gli scienziati potrebbero aver trovato un nuovo potente modo per combattere alcuni dei tumori più difficili. Sebbene siano necessari ulteriori studi, questa scoperta offre uno sguardo sul futuro dell’oncologia di precisione.