Ecco il Colossal topo lanoso. Immagine per gentile concessione di Colossal Biosciences. Come parte del loro ambizioso obiettivo di riportare in vita il mammut lanoso entro il 2028, Colossal Biosciences ha creato quello che hanno chiamato il “Colossal topo lanoso”. Identificando le famiglie di geni legate alla lanosità del mammut, il loro team ha utilizzato un’avanzata ingegneria del genoma multiplex per mirare a sette geni, creando topi con alcuni dei fenotipi principali del mammut. Questi tratti includono colore, consistenza e spessore del pelo simili a quelli del mammut, oltre a un metabolismo lipidico alterato. Basta dire che i risultati sono molto, molto soffici.
Mammut VS elefanti asiatici
Una delle sfide più grandi nel percorso verso la de-estinzione del mammut lanoso è identificare quali geni nell’elefante asiatico, i parenti viventi più stretti dei mammut, dovrebbero essere modificati per renderlo tollerante al freddo. Questo comporta la ricerca di sequenze genomiche che potrebbero essere associate all’aspetto e al comportamento di un animale, e poi testarle in colture cellulari. Gli stessi geni e famiglie di geni associati a tratti come la lanosità in un elefante e in un mammut si trovano nei topi.
Per affrontare questo, Colossal ha analizzato 59 genomi di mammut lanosi, colombiani e delle steppe, risalenti da 3.500 a oltre 1,2 milioni di anni fa, e ha utilizzato l’analisi computazionale per confrontare un set di dati di 121 genomi di mammut ed elefanti, inclusi i genomi di riferimento di alta qualità per elefanti asiatici e africani che l’azienda aveva precedentemente creato. In questo modo, hanno potuto cercare i geni giusti per controllare i fenotipi tolleranti al freddo, come il pelo e il metabolismo lipidico.
Come creare un Colossal topo lanoso. Immagine per gentile concessione di Colossal Biosciences
Tuttavia, anche con questo straordinario set di dati, un modello animale completo rimane il modo migliore per testare le conseguenze ultime delle modifiche al DNA. Quindi, da dove si inizia? “Un elefante asiatico ha una gestazione di 22 mesi, ed è una specie in pericolo che non vogliamo usare per esperimenti di questo tipo,” ha detto l’evoluzionista e direttore scientifico di Colossal. “Un topo ha una gestazione di 20 giorni. È anche un mammifero. Sono piuttosto distanti tra loro, circa 200 milioni di anni di evoluzione [di distanza], ma gli stessi geni e famiglie di geni associati a tratti come la lanosità in un elefante e in un mammut si trovano nei topi.”
Creare il Colossal topo lanoso
Non abbiamo semplicemente inserito geni di mammut in un topo, non avrebbe senso. Identificando le sequenze di DNA che erano le stesse nei mammut, ma diverse dagli elefanti asiatici, il team ha potuto isolare le varianti geniche specifiche e le famiglie associate al fenotipo fisico di un mammut lanoso. Come importante sistema modello animale, c’erano già molti dati disponibili sulla biologia dello sviluppo e la genetica dei topi, e modificando le loro versioni di questi geni di elefante e mammut, Colossal è riuscita a ottenere gli stessi fenotipi nonostante fossero così distanti tra loro. Questo ha richiesto tre tecnologie di editing: knockout mediato da RNP, editing del genoma di precisione multiplex e riparazione diretta da omologia (HDR). Questo ha permesso loro di fare otto modifiche simultaneamente, alcune con efficienze di editing fino al 100 percento, per modificare sette geni.
Colossal topo lanoso vs topo di tipo selvatico. Immagine per gentile concessione di Colossal Biosciences
“Non abbiamo semplicemente inserito geni di mammut in un topo, non avrebbe senso,” ha detto Shapiro. “Abbiamo scoperto che c’era un cambiamento interessante nei mammut e anche un cambiamento interessante nella versione di questi geni nei topi che portava a un fenotipo prevedibile. Questo era il punto dolce, e per testare la nostra capacità di modificare più cose contemporaneamente, abbiamo scelto 10 di quei geni e li abbiamo modificati tutti contemporaneamente.” Non ci sono state conseguenze indesiderate tranne l’adorabilità.
“In alcuni dei nostri topi, abbiamo usato diverse combinazioni di essi, quindi il topo più modificato ha cambiamenti in sette loci diversi. In realtà ci sono otto modifiche, ma una di esse è modificata in due posti diversi, e abbiamo i nostri topi ultra lanosi.”
Cosa rappresenta il Colossal topo lanoso
I topi lanosi di Colossal crescono peli fino a tre volte più lunghi dei topi di tipo selvatico. Questo è dovuto a modifiche nel ciclo di crescita dei peli che sono state modificate utilizzando un’edit che causa la perdita di funzione nel gene Fibroblast growth factor 5, o FGF5. La consistenza lanosa del pelo deriva dalla perdita di funzione di FAM83G, FZD6 o TGM3, e cambiamenti nello sviluppo e nella struttura dei follicoli piliferi hanno portato a baffi ricci.
Quello che stiamo pensando è una de-estinzione funzionale. Non sarà mai possibile riportare qualcosa che sia identico al 100 percento nella sua genetica, fisiologia e comportamento a una specie estinta, ma non è il nostro obiettivo. Le modifiche sono state attentamente selezionate e testate per garantire che il benessere degli animali fosse mantenuto, con il CEO e co-fondatore di Colossal che si è detto molto felice mentre raccontava a IFLScience, “Non ci sono state conseguenze indesiderate tranne l’adorabilità. Non pensavamo che sarebbero stati così carini come sono.”
Sappiamo dai mammut recuperati dal permafrost che anche loro condividevano il pelo arancione visto nel Colossal topo lanoso, ma Lamm e Shapiro hanno sottolineato che ciò che hanno creato qui non è un animale completamente nuovo, ma una variante che vanta fenotipi presi in prestito da una creatura antica e da tempo estinta. “Questo è un ottimo esempio del modo in cui stiamo affrontando la de-estinzione,” ha detto Shapiro. “Quindi, quello che stiamo pensando è una de-estinzione funzionale. Non sarà mai possibile riportare qualcosa che sia identico al 100 percento nella sua genetica, fisiologia e comportamento a una specie estinta, ma non è il nostro obiettivo.”
“Il nostro obiettivo è creare specie che siano in grado di prosperare negli habitat che esistono oggi, e questo significa riportare alcuni di questi tratti che aiutano a ripristinare le interazioni mancanti tra organismi in un ecosistema. Interazioni che non ci sono più perché la specie è estinta. Quindi, stiamo cercando di modellare queste cose, e ci vorrà una combinazione di DNA antico, ricerca di cambiamenti che sono direttamente visibili negli animali estinti e ingegneria.”
Perché de-estinguere un mammut?
Il Colossal topo lanoso segna un notevole passo avanti nell’obiettivo di de-estinguere il mammut, un obiettivo che Lamm dice essere ancora in linea con la sua tempistica del 2028. Lungo il percorso, stanno sviluppando un kit di strumenti per la de-estinzione che ha già contribuito ai progressi nella conservazione delle specie e nella salute umana. Attualmente hanno puntato alla de-estinzione del mammut, del dodo e del tilacino, quest’ultimo per il quale hanno recentemente raggiunto lo sviluppo di un embrione marsupiale a metà gestazione in un utero artificiale – un passo che potrebbe essere fondamentale per aumentare gli sforzi di rewilding senza la necessità di surrogati.
Per quanto riguarda il motivo per cui de-estinguere il mammut, la visione ultima si riduce a riconoscere come gli animali modellano l’ambiente. “Speriamo di poter influenzare un ecosistema in modo positivo, che forse 10.000 anni fa è stato degradato dagli esseri umani contribuendo alla scomparsa di quasi tutti i grandi erbivori nell’Artico, causando una transizione dall’erba agli alberi,” ha detto il genetista e co-fondatore di Colossal Biosciences. “Gli alberi sono meno produttivi fotosinteticamente, trattengono più calore perché sono come queste aste nere, e trattengono anche la neve in inverno, isolando così il terreno dal congelamento rapido.”
“Queste tre cose, la minore produttività, la minore capacità di sequestrare (carbonio) e le temperature più alte significano che molto carbonio può essere rilasciato come metano, che è 80 volte peggiore del diossido di carbonio. Se possiamo reintrodurre la megafauna, i mega erbivori che manterrebbero l’erba, potrebbe tornare verso un ecosistema più robusto e fruttuoso.”
Church ha aggiunto che questi tipi di benefici ambientali sono un obiettivo a lungo termine che nessuno vivo oggi vedrà, ma se un giorno vogliamo sfruttare il potere di sequestro di un mammut lanoso, dobbiamo capire come portare i suoi talenti unici in un elefante asiatico. Ora che Colossal ha introdotto al mondo il Colossal topo lanoso, sembra che ci stiamo avvicinando sempre di più.
“Il Colossal topo lanoso segna un momento cruciale nella nostra missione di de-estinzione,” ha detto Lamm in una dichiarazione inviata via email a IFLScience. “Ingegnerizzando più tratti tolleranti al freddo dai percorsi evolutivi del mammut in una specie modello vivente, abbiamo dimostrato la nostra capacità di ricreare combinazioni genetiche complesse che la natura ha impiegato milioni di anni a creare. Questo successo ci avvicina di un passo al nostro obiettivo di riportare in vita il mammut lanoso.”
La ricerca è presentata in una pre-pubblicazione che non ha ancora subito una revisione paritaria.