La semaglutide, conosciuta con il nome commerciale Ozempic, è probabilmente la più nota di una classe di farmaci chiamati agonisti del recettore GLP-1. Il crescente interesse per Ozempic e i suoi farmaci correlati è stato un grande argomento di salute nel 2024 e non sembra destinato a scomparire. Chiamati agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1RA), questi farmaci sono stati inizialmente sviluppati per trattare il diabete di tipo 2, ma hanno davvero preso piede quando è stato riconosciuto il loro potenziale come aiuti per la perdita di peso. Ora, con indizi che potrebbero avere ancora più effetti non scoperti, gli scienziati hanno eseguito quella che definiscono la prima analisi completa dei potenziali rischi e benefici dei GLP-1RA. Il team, guidato dal dottor Ziyad Al-Aly della Washington University di St Louis, ha mappato l’associazione tra i GLP-1RA e 175 diversi esiti di salute, utilizzando dati provenienti da un totale di oltre 2 milioni di persone ottenuti dal Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti.
Tutti i pazienti che utilizzavano GLP-1RA nello studio li avevano prescritti per la gestione del diabete di tipo 2, non per trattare l’obesità. Il dottor Al-Aly ha dichiarato in una conferenza stampa che questa è stata la prima valutazione completa dei rischi e benefici, dopo la recente “esplosione” nell’uso di questi farmaci in tutto il mondo.
Una breve storia dei GLP-1RA
I GLP-1RA hanno una storia di origine intrigante che coinvolge l’unico lucertolone velenoso negli Stati Uniti, il mostro di Gila. Un composto isolato dalla saliva del rettile è stato trovato legarsi ai recettori GLP-1 umani, con il vantaggio aggiuntivo di essere lento a degradarsi nel corpo. Questo ha l’effetto di simulare la produzione di insulina per aiutare a controllare la glicemia. Il primo GLP-1RA ad essere approvato, nel 2005, si chiamava exenatide. Il suo uso era limitato al diabete di tipo 2. La ricerca sulla nuova generazione di GLP-1RA ha dimostrato il loro potenziale per la gestione del peso. Funzionano diminuendo l’appetito, e le persone che usano questi farmaci spesso parlano di una riduzione del “rumore del cibo” – non sono così concentrate sul cibo e di conseguenza mangiano meno.
Il grande farmaco del momento è la semaglutide, commercializzata in formulazioni leggermente diverse sotto una gamma di nomi commerciali, tra cui Ozempic e Wegovy. Nessuno aveva previsto che i GLP-1RA avrebbero avuto questa altra funzione, anche se non è una storia rara con i farmaci. Dopo che vengono approvati per un uso e le persone iniziano a prenderli in numero maggiore, altri benefici collaterali o “off-target” – così come i rischi – possono iniziare a emergere. È raro che un farmaco faccia esattamente una cosa. Come ha detto il dottor Al-Aly, “La biologia è troppo complessa.” Queste erano considerate le principali funzioni dei GLP-1RA e il motivo per cui funzionano per il diabete e la gestione del peso. Tuttavia, poiché i recettori GLP-1 si trovano in tutto il corpo, non è così sorprendente che stiano iniziando a essere collegati ad altri effetti sulla salute.
Sempre più ricerche stanno iniziando a emergere suggerendo che i GLP-1RA potrebbero avere una serie di altri usi medici. Allo stesso tempo, i clinici stanno ottenendo una visione più chiara degli effetti collaterali, lievi e gravi. Per il dottor Al-Aly e il team, era il momento di guardare al quadro più ampio.
Analisi della scoperta: cosa ha trovato lo studio?
I 175 esiti di salute inclusi nello studio coprivano una gamma completa di condizioni mediche e sistemi corporei. I GLP-1RA sono stati trovati associati a una sorprendente gamma di benefici. Questi includevano una riduzione del rischio di malattie renali acute e croniche, infezioni, disturbi da uso di sostanze, disturbi psicotici, disturbi della coagulazione e demenza (incluso il morbo di Alzheimer).
Allo stesso tempo, lo studio ha confermato che i GLP-1RA non sono privi di rischi. I problemi gastrointestinali sono comuni, in particolare quando qualcuno inizia a prendere il farmaco. Oltre a nausea e diarrea, questi possono estendersi a problemi più complessi o a lungo termine, come la malattia da reflusso gastroesofageo, la gastroparesi (paralisi dello stomaco) e l’infiammazione del colon. Oltre a ciò, alcuni altri potenziali rischi includevano problemi di sonno, bassa pressione sanguigna (a volte portando a svenimenti), calcoli renali, artrite e pancreatite acuta. Il messaggio generale è che i GLP-1RA sembrano essere multiuso, o “pleiotropici” per usare il termine tecnico.
“Le future indagini dovrebbero sfruttare la pleiotropia dei GLP-1RA per valutare la loro efficacia nel trattare multimorbidità, piuttosto che concentrarsi su una singola condizione di salute, in particolare dove l’obesità o altri percorsi meccanicistici influenzati dai GLP-1RA sono i principali fattori,” scrivono gli autori nel loro articolo. Hanno sottolineato che i risultati sono osservazionali in questa fase – non possiamo dire con certezza da questi dati che l’uso dei GLP-1RA da solo sia stato direttamente responsabile di uno qualsiasi degli esiti di salute. Segnalano anche che il dataset utilizzato contiene prevalentemente maschi bianchi anziani, quindi un’analisi in una coorte più diversificata sarebbe utile.
Cosa significano i risultati?
Quando gli è stato chiesto dei risultati che si sono distinti particolarmente, il dottor Al-Aly ha evidenziato l’effetto sui disturbi da uso di sostanze. Recentemente ci sono state suggerimenti che i GLP-1RA potrebbero aiutare a trattare queste condizioni, ma è stata la coerenza a sorprendere – lo stesso effetto positivo è stato visto su tabacco, cannabis, oppioidi e alcol. Anche la riduzione del rischio di malattia di Alzheimer osservata merita ulteriori indagini. Il dottor Al-Aly ha stimato la riduzione del rischio al 12 percento – sebbene non eccezionalmente alta, ha suggerito che è comunque benvenuta data la mancanza di trattamenti e preventivi disponibili. I risultati potrebbero anche spingere la ricerca sui farmaci per la demenza in nuove e fruttuose direzioni.
Per molti di questi esiti di salute, tuttavia, è difficile sapere con certezza se il farmaco li stia causando indirettamente o direttamente. Il tasso più alto di calcoli renali, ad esempio, potrebbe non essere dovuto a qualcosa che il farmaco sta facendo, ma piuttosto perché le persone che lo prendono hanno un appetito ridotto e faticano a bere abbastanza liquidi. Alcuni dei benefici, inoltre, potrebbero essere spiegati dal fatto che le persone che prendono i farmaci tendono a perdere peso, piuttosto che i farmaci stessi abbiano un effetto positivo diretto su un particolare sistema o organo. Naturalmente, ciò significa anche che le persone che non hanno obesità potrebbero non vedere lo stesso livello di beneficio dall’assunzione di GLP-1RA. Molte di queste domande dovranno essere affrontate in studi futuri.
Che dire delle persone che già prendono questi farmaci?
Il dottor Al-Aly ha sottolineato che qualsiasi conversazione sui rischi e benefici dell’assunzione di GLP-1RA dovrebbe essere una discussione personale tra paziente e fornitore di cure, tenendo conto della loro storia medica unica. C’è ancora molto che non sappiamo su questi farmaci e molte ricerche sono in corso. “Se stai usando farmaci GLP-1, questo studio porta buone notizie: questi trattamenti possono aiutare in modi che non avevamo pienamente realizzato prima, come ridurre i rischi di alcune malattie,” ha commentato la dottoressa Georgia Rigas, una Senior Bariatric Medical Practitioner e Obesity Doctor in Australia che non è stata coinvolta nello studio.
Altri hanno fatto eco alle richieste di cautela degli autori. “Questo tipo di ricerca ‘big data’ genererà molte associazioni statistiche, alcune delle quali saranno spurie,” ha commentato il professor David Henry dell’Istituto per la Sanità Basata sull’Evidenza presso la Bond University. Qualsiasi uso di questi farmaci deve avvenire sotto stretta supervisione medica. Le autorità sanitarie hanno avvertito dei pericoli dei prodotti falsi di semaglutide sul mercato nero. Un recente studio nel JAMA Health Forum ha rilevato che la pubblicità online di GLP-1RA composti – contenenti il principio attivo e altri ingredienti inattivi in diverse combinazioni – spesso include informazioni fuorvianti o incomplete. Questi farmaci composti non sono approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, ma questo fatto non era sempre incluso nelle pubblicità online. L’Agenzia Regolatoria dei Medicinali e dei Prodotti Sanitari del Regno Unito ha emesso un promemoria nel 2024 che i professionisti della salute dovrebbero rendere i pazienti consapevoli degli effetti collaterali noti dei GLP-1RA e ha ribadito la necessità di un monitoraggio continuo.
“Questo è l’inizio di un viaggio,” ha detto il dottor Al-Aly nella conferenza stampa. L’obiettivo di questo studio era costruire un atlante dei potenziali rischi e benefici per la salute dei GLP-1RA, alcuni dei quali non sono stati esplorati prima. Sarà compito degli studi futuri scavare più a fondo in questo panorama e capire i migliori usi possibili di questi farmaci senza dubbio trasformativi. Lo studio è pubblicato su Nature Medicine.